Fortschritt in der Krebsforschung: Charakterisierung des neuen PPAR-Beta/Delta -Antagonisten GSK3787 mit dem xCELLigence System von Roche

(PresseBox) - Die Kernrezeptoren PPAR Alpha, Beta/Delta und Ypsilon (PPAR: engl. peroxisome proliferatoractivated receptors) beeinflussen die Transkription verschiedener Gene, die bei Krankheiten vom metabolischen Syndrom bis zu Krebs eine Rolle spielen. Man verspricht sich daher viel von ihrer medikamentösen Beeinflussung zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten. Als Folgen einer Aktivierung von PPAR Beta/Delta wurden ein verstärkter Fettsäureabbau, eine verringerte Insulinresistenz und ein erniedrigter Blutzuckerspiegel beobachtet, was auf eine mögliche Eignung als Zielstruktur für die Behandlung von Typ-2-Diabetes hindeutet. Dem entgegen stehen allerdings widersprüchliche Berichte zur Rolle von PPAR Beta/Delta bei Krebs: Einige Berichte deuten darauf hin, dass eine Aktivierung von PPAR Beta/Delta zu einer verstärkten Tumorbildung führt, während laut anderen Berichten die Zellproliferation durch eine Aktivierung nicht beeinflusst oder sogar gehemmt wird.
Die widersprüchlichen Ergebnisse sind vor allem auf den unzureichenden Umfang der Untersuchungen der Zellproliferation zurückzuführen, insbesondere hinsichtlich der Beobachtungszeit und des Einsatzes verschiedener Konzentrationen. In einer kürzlich veröffentlichten Forschungsstudie zur Untersuchung der Effekte des PPAR- Beta/Delta -Agonisten GW0742 und des PPAR- Beta/Delta -Antagonisten GSK3787 auf die Proliferation menschlicher Krebszelllinien wurde das xCELLigence System von Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) verwendet
(1). Mit dem xCELLigence System kann die Proliferation adhärenter Zellen in Echtzeit überwacht werden. Hierzu wird die Impedanz im Boden spezieller Zellkulturplatten, der sogenannten E-Plates, durch dort eingelassene Mikrosensoren gemessen. Ein großer Vorteil des Systems ist, dass der biologische Status der Zellen (Zellzahl, Viabilität, Morphologie und Organisation des Zytoskeletts) gemessen werden kann, ohne dass chemische Markierungsstoffe hinzugefügt werden müssen, die ihrerseits die Zellphysiologie beeinflussen könnten. Zudem hat die Echtzeitanalyse der Zellproliferation gegenüber herkömmlichen Techniken den Vorteil, dass die Verdopplungszeit während der Wachstumsphase über einen großen Konzentrationsbereich der zu untersuchenden Stoffe exakt bestimmt werden kann.


Folgende Zelllinien wurden mit dem System untersucht: A431 (humanes Plattenepithelzellkarzinom), HepG2 und Huh7 (humaner Leberkrebs), A549 und H1838 (humaner Lungenkrebs) und MCF7 (humaner Brustkrebs). Die Zellen wurden in einer für die Erfassung exponentieller Wachstumskurven optimierten Zelldichte in die Näpfe von 16-Well E-Plates ausgesät. Die Substanzen GW0742 und GSK3787 wurden jeweils in Konzentrationen von 0,1, 1,0 und 10 ?M zu den Zellen gegeben. Anschließend wurde die Proliferation der Zellen für bis zu 120 Stunden durch Messungen mit dem xCELLigence System im 15-Minuten-Abstand beobachtet und die Verdopplungszeit während der exponentiellen Wachstumsphase bestimmt.
Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl der Antagonist GSK3787 als auch der Agonist GW0742 keinerlei toxische Wirkung auf die sechs untersuchten humanen Krebszelllinien hatten. Die Aktivierung von PPAR Beta/Delta hatte zudem keinen Einfluss auf die Zellproliferation, und passend dazu wurde die Zellproliferation auch vom Antagonisten GSK3787 nicht beeinflusst. Trotzdem wurde gezeigt, dass GW0742 sowohl in normalen Zellen als auch in Krebszellen stimulierend auf die Transkription von durch PPAR Beta/Delta regulierten Genen (Angiopoietinähnliches Protein 4 und Adipophilin) wirkt. Zwar konnte GSK3787 die basale Expression dieser Gene nicht weiter senken, jedoch wirkte es in den meisten Fällen der durch GW0742 induzierten Stimulierung der Expression entgegen. Diese modulierenden Effekte ohne gleichzeitige Förderung des Krebszellwachstums können bei einer zukünftigen Verwendung dieser Substanzen in vivo von Vorteil sein.
(1) P.S. Palkar, M.G. Borland, S. Naruhn, C. H. Ferry, C. Lee, U. H. Sk, A. K. Sharma, S. Amin, I. A. Murray, C. R. Anderson, G. H. Perdew, F. J. Gonzalez, R. Müller, and J. M. Peters (2010) Cellular and Pharmacological Selectivity of the PPAR Beta/Delta Antagonist GSK3787, Molecular Pharmacology.
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Roche, mit Hauptsitz in Basel in der Schweiz, ist ein führendes, forschungsorientiertes Healthcare-Unternehmen mit kombinierten Stärken in den Bereichen Pharma und Diagnostika. Roche ist das weltgrößte Biotech-Unternehmen mit differenzierten Medikamenten für die Onkologie, Virologie, Entzündungs- und Stoffwechselkrankheiten und Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Roche ist außerdem der weltweit bedeutendste Anbieter von Invitro-Diagnostika und gewebebasierten Krebstests sowie ein Pionier im Diabetes-Management. Die Strategie von Roche für eine individualisierte Medizin zielt auf die Lieferung von Medikamenten und Diagnostika, welche die Gesundheit, die Lebensqualität und die Überlebenschancen von Patienten spürbar verbessern. 2009 beschäftigte Roche weltweit über 80000 Mitarbeitende und investierte fast 10 Milliarden Franken in die Forschung und Entwicklung. Der Konzern erzielte einen Umsatz von 49,1 Milliarden Franken. Genentech (USA) gehört vollständig zur Roche-Gruppe. An Chugai Pharmaceutical (Japan) hält Roche die Mehrheitsbeteiligung. Weitere Informationen finden Sie im Internet unter www.roche.com.

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Datum: 05.08.2010 - 14:07 Uhr
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