DGAP-News: Pressemitteilung: 4SC präsentiert Ergebnisse der Biomarker-Analyse aus Phase-II-SHELTER-Studie mit Resminostat bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC)
ID: 944098
Pressemitteilung: 4SC präsentiert Ergebnisse der Biomarker-Analyse aus
Phase-II-SHELTER-Studie mit Resminostat bei Patienten mit
fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC)
13.09.2013 / 07:30
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Pressemitteilung
4SC präsentiert Ergebnisse der Biomarker-Analyse aus
Phase-II-SHELTER-Studie mit Resminostat bei Patienten mit fortgeschrittenem
Leberkrebs (HCC)
- Identifizierung und Charakterisierung eines neuen, potenziell
prädiktiven Biomarkers: ZFP64 korreliert mit Gesamtüberleben bei
Leberkrebs unter Resminostat-Behandlung
- Hohe ZFP64-Expression vor Behandlungsstart im peripheren Blut
(beobachtet bei zwei Drittel der Patienten) korreliert mit Verdopplung
des mittleren Gesamtüberlebens der Patienten im Vergleich zu Patienten
mit niedriger ZFP64-Expression
- Weitere Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart mit Einfluss auf
Gesamtüberleben bei Leberkrebs (HCC) identifiziert
- Einsatz von ZFP64-Biomarkeranalyse sowie weiteren
Patienteneigenschaften im Zulassungsprogramm mit Resminostat bei HCC
zur Patienten-Stratifizierung geplant
- Vorstellung der Ergebnisse auf ILCA-Konferenz am 15. Sept. 2013 in
Washington, D.C.
Planegg-Martinsried, 13. September 2013 - Das Biotechnologie-Unternehmen
4SC AG (Frankfurt, Prime Standard: VSC), das zielgerichtete,
niedermolekulare Medikamente gegen Krebs- und Autoimmunerkrankungen
erforscht und entwickelt, veröffentlicht heute Ergebnisse der Detailanalyse
von Biomarkerdaten und weiteren Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart
sowie deren jeweiliger Relevanz für dieÜberlebensaussichten von Patienten
in der klinischen Phase-II-SHELTER-Studie in der Indikation
fortgeschrittener Leberkrebs (HCC). Die Ergebnisse werden auf der 7.
Jahrestagung der International Liver Cancer Association (ILCA) (13.-15.
September 2013 in Washington, D.C./USA, www.ilca-online.org) am Sonntag,
dem 15. September 2013 um 11:15 Uhr Ortszeit (17:15 Uhr MESZ) vom Leiter
der SHELTER-Studie, Prof. Dr. Michael Bitzer von der Universität Tübingen,
in einem Vortrag vorgestellt. Die Präsentation steht zum Zeitpunkt des
Vortrags auch online unter
http://www.4sc.de/product-pipeline/publications-posters/resminostat zur
Verfügung. Wie bereits berichtet, bewirkte die
Zweitlinien-Kombinationstherapie von Resminostat und Sorafenib bei
HCC-Patienten, die zuvor bei einer Sorafenib-Monotherapie ein Fortschreiten
der Erkrankung gezeigt hatten, ein Gesamtüberleben von 8,1 Monaten, während
die Reminostat-Monotherapie ein Gesamtüberleben von 4,2 Monaten in dieser
schwer behandelbaren Patientengruppe erreichte.
Hohe Expression des Biomarkers ZFP64 korreliert statistisch signifikant
(p=0,04) mit Verdopplung des Gesamtüberlebens bei Resminostat-behandelten
HCC-Patienten
Die wichtigste Erkenntnis der Biomarker-Analyse im Rahmen der
SHELTER-Studie ist die Identifizierung des neuen, potenziell prädiktiven
Biomarkers ZFP64, der eng mit dem Gesamtüberleben von Leberkrebs- (HCC-)
Patienten korreliert, die mit Resminostat behandelt wurden. Patienten, die
vor Resminostat-Behandlungsstart eine hohe Expression von ZFP64 in ihren
Blutproben aufwiesen, zeigten in dieser Studie eine Verdoppelung des
medianen Gesamtüberlebens im Vergleich zu Patienten mit niedriger
ZFP64-Expression. Die Analyse zeigte, dass etwa zwei Drittel aller
HCC-Patienten in der Studie eine hohe ZFP64-Expression vorwiesen, während
bei einem Drittel der Patienten die niedrige ZFP64-Expression mit einem
deutlich kürzeren Gesamtüberleben korrelierte. Die Korrelation zwischen der
ZFP64-Expression bei HCC-Patienten vor Behandlungsstart und dem klinischen
Ergebnis war in der SHELTER-Studie statistisch signifikant (p=0,04). Diese
Beobachtung wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC in der
SHELTER-Studie gemacht, die entweder mit Resminostat-Monotherapie oder
einer Kombination aus Resminostat und Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt
wurden. Diese Korrelation zwischen ZFP64-Expression und klinischem Ergebnis
wurde ebenfalls in der klinischen Phase-II- SAPHIRE-Studie mit Resminostat
als Monotherapie im fortgeschrittenen Hodgkin Lymphom (HL) festgestellt und
damit in einer zweiten, nicht in Zusammenhang mit HCC stehenden Indikation
bestätigt. Zudem wurde eine Patentanmeldung eingereicht, um einen
angemessenen Schutz des geistigen Eigentums an diesen Ergebnissen
sicherzustellen.
Wissenschaftliche Rationale für die Rolle von ZFP64 bei Krebs: Als
epigenetischer HDAC-Regulator von Genaktivität bewirkt Resminostat eine
starke Unterdrückung des Biomarkers ZFP64, einem Co-Aktivator des
NOTCH-Signalwegs, der eine Schlüsselrolle bei Tumorwachstum und
-progression spielt
ZFP64 (Zink-Finger-Protein 64) agiert nachweislich als transkriptioneller
Co-Aktivator NOTCH-modulierter Genregulationen. Der Biomarker spielt somit
eine wichtige Rolle in dem für die Regulation verschiedener
Krebserkrankungen bedeutenden NOTCH-Signalübertragungsweg. Darüber hinaus
zeigte sich in den klinischen Studien von 4SC, dass die Expression von
ZFP64 in Blutzellen von HCC- und HL-Patienten bei der Behandlung mit
Resminostat stark herab reguliert wurde. Präklinisch wurde eine
vergleichbare Herabregulierung der ZFP64-Expression ebenfalls in stark
unterschiedlichen Tumorzelllinien beobachtet, die sich aus verschiedenen
hämatologischen und soliden Krebsformen ableiten. Dies legt den Schluss
nahe, dass sich Resminostat nicht nur in den Blutzellen der Patienten,
sondern höchstwahrscheinlich auch in deren Tumorgewebe suppressiv auf die
Expression des Gens ZFP64 auswirkt.
Die Erkenntnisse der HCC- und HL-Studien lassen die wissenschaftliche
Vermutung zu, dass die Herabregulierung von ZFP64 durch die Behandlung mit
Resminostat zu einer Hemmung des NOTCH-Signalwegs führt und damit in einer
Verlängerung des Patientenüberlebens resultiert. Wissenschaftlich begründet
sich die Korrelation zwischen einer hohen ZFP64-Expression und derÜberlebenserwartung der Patienten somit in dem Umstand, dass die Tumore mit
hohen ZFP64-Werten bei ihrem Wachstum offensichtlich stärker von
NOTCH-Signalwegen abhängen, die von ZFP64 kontrolliert werden, als Tumore
mit niedrigen ZFP64-Werten. Es ist also davon auszugehen, dass Tumore mit
hohen ZFP64-Werten besonders gut auf die Behandlung mit Resminostat
ansprechen, was für den Patienten zu einem höheren klinischen Nutzen führen
würde.
Die Analyse von ZFP64 als potenziell prädiktivem Biomarker wird Teil des
geplanten zulassungsrelevanten Entwicklungsprogramms für Resminostat als
personalisierte Krebstherapie bei fortgeschrittenem HCC
4SC erarbeitet zurzeit ein zulassungsrelevantes klinisches
Entwicklungsprogramm für Resminostat, angewandt in Kombinationsbehandlung
mit dem Krebsmedikament Sorafenib als neue Behandlungsoption für Patienten
mit fortgeschrittenem HCC. Nach den aktuellen Erkenntnissen von 4SC hat
Sorafenib alleine keine supprimierende Wirkung auf die ZFP64-Expression.
4SC plant die neuen Erkenntnisseüber ZFP64 als potenziell prädiktivem
Biomarker in das Studiendesign einer zulassungsrelevanten
Phase-II/III-Studie einzubeziehen und dies mit potenziellen Partnern und
Zulassungsbehörden zu erörtern. Es das Ziel von 4SC, Resminostat zusammen
mit der Verwendung des Biomarkers ZFP64 als personalisierte Krebstherapie
auf dem Weg zur Marktzulassung voranzutreiben.
Dr. Bernd Hentsch, Entwicklungsvorstand der 4SC AG, kommentierte:
'Wir freuen uns, dass wir die ZFP64-Expression als beeindruckenden
Biomarker identifizieren und genauer charakterisieren konnten. Der
statistisch signifikante Zusammenhang zwischen den bei zwei Dritteln der
Patienten hohen ZFP64-Werten vor Resminostat-Behandlungsstart und der
längerenÜberlebenszeit der Patienten sowie derüberzeugende,
zugrundeliegende biologische Wirkmechanismus, der dabei vermutet wird,
macht die ZFP64-Expression aus unserer Sicht zu einem hochinteressanten
potenziell prädiktiven Biomarker. Diesen wollen wir nun in unser geplantes
Zulassungsprogramm mit Resminostat in fortgeschrittenem HCC einbauen.
Darüber hinaus haben wir die wissenschaftliche Rationale für den
Antitumor-Wirkmechanismus von Resminostat weiter gestärkt, indem wir zeigen
konnten, dass die epigenetische Herabregulierung der ZFP64-Werte durch
Resminostat eine Reduktion der tumorauslösenden NOTCH-Signale und in der
Folge ein besseres klinisches Ansprechen bei Krebspatienten bewirken
könnte.'
Weitere ausgewählte Patienteneigenschaften vor Behandlungsstart korrelieren
mit dem Gesamtüberleben von HCC-Patienten in der SHELTER-Studie
Zu den weiteren Ergebnissen, die 4SC auf der ILCA-Konferenz vorstellen
wird, gehören Daten aus einer ausführlichen Analyse weiterer
Patienteneigenschaften vor Behandlungsbeginn und deren Einfluss auf das
Gesamtüberleben der Patientenpopulationen mit fortgeschrittenem HCC in der
SHELTER-Studie, die entweder mit Resminostat in Monotherapie oder in
Kombination mit Sorafenib (Nexavar(R)) behandelt wurden. Im Monotherapiearm
korrelierten der ECOG-0-Status und die Vorbehandlung mit TACE
(Transkatheter arterielle Chemoembolisation) mit einem längerenÜberleben.
In der Patientenpopulation des Kombinationstherapiearms wurden neben ECOG 0
auch ein Child-Pugh-A-Status und das Nichtvorhandensein einer vaskulären
Invasion des Tumors als Eigenschaften identifiziert, die mit einem längeren
Gesamtüberleben korrelieren. In beiden Behandlungsarmen hatte der zeitliche
Abstand zwischen dem Abschluss der Erstlinientherapie mit Sorafenib und dem
Beginn der Behandlung in der SHELTER-Studie (so genannte 'Drug Holidays')
keinen Einfluss auf das mediane Gesamtüberleben der SHELTER-Patienten.
4SC beabsichtigt diese neuen Erkenntnisseüber die Patienteneigenschaften
vor Behandlungsstart und deren Einfluss auf die klinischen Ergebnisse der
Patienten in das Studiendesign des geplanten zulassungsrelevanten
Entwicklungsprogramms für Resminostat in fortgeschrittenem HCC
einzubeziehen.
Ende der Mitteilung
Informationen zur Präsentation:
Abstract Nr.: O-032
Abstract Titel: Resminostat In Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC):
Overall Survival Subgroup Analysis Of Prognostic Factors In The Shelter
Trial.
Zeit und Ort der Präsentation: Sonntag, 15. September 2013, 11:15 - 11:30
Uhr Ortszeit Washington, D.C. (EDT) (entspricht 17:15-17:30 Uhr MESZ)
Session: Novel and systemic therapies
Autoren: Michael Bitzer1, Tom M Ganten2, Marcus A Woerns3, Jens T Siveke4,
Matthias M. Dollinger5, Max E Scheulen6, Henning Wege7, Edoardo G
Giannini8, Umberto Cillo9, Franco Trevisani10, Armando Santoro11, Vincenzo
Montesarchio12, Anna Mais13, Bernhard Hauns13, Julia Asche13, Thomas
Herz13, Stefano Pegoraro13, Aldo Ammendola13, Stefan W. Henning13, Bernd
Hentsch13 und die Shelter Study Group
1 Universitätsklinikum, Eberhard-Karls-Universität Tübingen; 2 Abteilung
Innere Medizin, Universität Heidelberg; 3 Universitätsmedizin Mainz; 4 II.
Medizinische Klinik und Poliklinik, Technische Universität München; 5
Abteilung Innere Medizin, Martin-Luther-Universität Halle; 6 Zentrum für
Innere Medizin, Universitätsklinik Essen;7 Universitätsklinikum
Hamburg-Eppendorf; 8 Gastroenterologie, Abteilung Innere Medizin,
Universität Genua, Italien; 9 Abteilung für Hepatobiliäre Chirurgie und
Lebertransplantationen, Azienda Universitàdi Padova, Padova, Italien; 10
Universität Bologna, Italien; 11 Abteilung für Onkologie, Humanitas Cancer
Center, Rozzana, Italien; 12 UO Oncologia Ospedale Cotugno Napoli, Neapel,
Italien; 13 4SC AG, Planegg-MartinsriedÜber Resminostat
Resminostat (4SC-201), die onkologische Leitsubstanz von 4SC, ist ein oral
verabreichter pan-Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitor mit einem
innovativen, epigenetisch vermittelten Wirkmechanismus. Dieser macht die
Substanz als neue zielgerichtete Tumortherapie sowohl in Monotherapie als
auch insbesondere in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten für ein
breites onkologisches Indikationsfeld potenziell einsetzbar.
HDAC-Inhibitoren verändern nachweislich die DNA-Struktur von Tumorzellen
und lösen damit die Zelldifferenzierung und schließlich den programmierten
Zelltod (Apoptose) aus. Dadurch besitzen HDAC-Inhibitoren einen
Wirkmechanismus, der das Tumorwachstum stoppen und eine Rückbildung des
Tumors bewirken kann. Zudem wird davon ausgegangen, dass Resminostat eine
sogenannte '(Re-)Sensitivierung' von Tumorzellen gegenüber anderen
Krebswirkstoffen bewirkt. Dadurch können bestimmte Toleranz- und
Resistenzmechanismen, die Tumorzellen häufig gegen andere Krebsmedikamente
entwickeln, unterdrückt bzw. umgekehrt werden. Durch die zusätzliche
Behandlung mit Resminostat soll also die Wirksamkeit einer bereits zuvor
verabreichten Krebstherapie, die keine ausreichende Wirkung mehr zeigte,
wiederhergestellt oder deutlich verbessert werden; zum anderen soll die
Kombination von Resminostat mit gängigen Krebstherapeutika bereits bei
deren Therapiestart den Behandlungserfolg generell verbessern.
In einem breiten klinischen Phase-I/II-Entwicklungsprogramm wurde
Resminostat bislang in den Indikationen Leberkrebs (HCC), Hodgkin Lymphom
(HL) und Darmkrebs (CRC) untersucht, und seit Juli 2013 mit dem
nichtkleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in einer dritten soliden
Krebsindikation.
In der Phase-II-SAPHIRE-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HL
zeigte Resminostat als Monotherapie mit einer Tumoransprechrate von
insgesamt 34% und einem klinischen Nutzen bei 54% der Patienten
substanzielle Antitumor-Aktivität in einer sehr stark vorbehandelten
Patientengruppe sowie sehr gute Sicherheit und Verträglichkeit. In der
Phase-II-SHELTER-Studie wurde Resminostat sowohl in Monotherapie als auch
in Kombination mit Sorafenib als Zweitlinientherapie von Patienten mit
fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) untersucht, bei denen es nach einer
Erstlinientherapie mit Sorafenib zu einem radiologisch bestätigten
Fortschreiten der Erkrankung kam. Die Kombinationstherapie aus Resminostat
und Sorafenib bewirkte ein medianes Gesamtüberleben von 8,1 Monaten - nach
Erkenntnis von 4SC der beste, in klinischen Studien mit vergleichbaren
HCC-Patientengruppen bislang erreichte Wert. Zudem zeigte die
Kombinationsbehandlung eine progressionsfreieÜberlebensrate (PFSR) nach 12
Wochen von 70,0% und ein medianes progressionsfreiesÜberleben (PFS) von
5,4 Monaten. Der primäre Studienendpunkt war sowohl in der Mono-als auch in
der Kombinationstherapie vorzeitig erreicht worden. In beiden
Tumorindikationen - HCC und HL - wurde festgestellt, dass die vor
Behandlungsbeginn in den Blutzellen der Patienten gemessenen
ZFP64-Biomarkerwerte einen Hinweis auf dasÜberleben der Patienten bei
Behandlung mit Resminostat geben. Bei Patienten mit einer hohen
ZFP64-Expression vor Behandlungsstart zeigte sich ein längeresÜberleben
als bei Patienten mit niedrigen ZFP64-Werten. Resminostat wurde ferner im
Rahmen einer Phase-I-Dosiseskalationsstudie in Patienten mit
fortgeschrittenem Darmkrebs (CRC) in Kombination mit der
Standardchemotherapie FOLFIRI untersucht. Positive Ergebnisse zu Sicherheit
und Verträglichkeit sowie viel versprechende Anzeichen einer klinischen
Aktivität dieser Kombination wurden auf der ASCO-Konferenz 2013
vorgestellt.
4SC befindet sich derzeit in Gesprächen mit Zulassungsbehörden und
potenziellen Partnern mit dem Ziel die nächsten klinischen
Entwicklungsschritte mit Resminostat vorzubereiten, um in Kombination mit
Sorafenib als Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Leberkrebs (HCC) die
Marktzulassung zu erreichen.Über 4SC
Der von der 4SC AG (ISIN DE0005753818) geführte Konzern erforscht und
entwickelt zielgerichtet wirkende, niedermolekulare Medikamente zur
Behandlung von Erkrankungen mit hohem medizinischem Bedarf in verschiedenen
Krebs- und Autoimmunindikationen. Damit sollen den betroffenen Patienten
innovative Therapien mit verbesserter Verträglichkeit und Wirksamkeit im
Vergleich zu bestehenden Behandlungsmethoden für eine höhere Lebensqualität
geboten werden. Die Pipeline des Unternehmens umfasst vielversprechende
Produkte in verschiedenen Phasen der klinischen Entwicklung. Durch
Partnerschaften mit Unternehmen der Pharma- und Biotechnologieindustrie
setzt die 4SC auf zukünftiges Wachstum und Wertsteigerung. Das Unternehmen
wurde 1997 gegründet und beschäftigte am 30. Juni 2013 insgesamt 83
Mitarbeiter. Die 4SC AG ist seit Dezember 2005 am Prime Standard der Börse
Frankfurt gelistet.
Zukunftsgerichtete Aussagen
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Zukunftsgerichtete Aussagen gelten immer nur am Tag der Veröffentlichung
dieser Pressemeldung. Es liegt in der Natur von zukunftsgerichteten
Aussagen, dass mit ihnen bekannte und unbekannte Risiken und Unsicherheiten
verbunden sind, die in der Zukunft eintreten können oder nicht. Daher
können die tatsächlichen Ergebnisse und Leistungen erheblich von den
zukünftig erwarteten Ergebnissen und Leistungen abweichen, die in den
zukunftsgerichtete Aussagen ausgedrückt oder impliziert wurden. Für die
Richtigkeit, das Erreichen oder die Angemessenheit solcher Aussagen,
Schätzungen oder Prognosen werden keinerlei Garantienübernommen oder
Zusicherungen gemacht und die 4SC AG ist nicht verpflichtet, solche
Informationen zu aktualisieren oder etwaige darin enthaltene
Unrichtigkeiten oder Auslassungen, die sich zeigen, zu korrigieren.
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jochen.orlowski(at)4sc.com, Tel.: +49-89-7007-6366
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raimund.gabriel(at)mc-services.eu , Tel.: +49-89-2102-2830
The Trout Group (USA)
Chad Rubin
Crubin(at)troutgroup.com, Tel.: +1-646-378-2947
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